Kafaları Karıştıran Genetik Testlerin Nedeni: Kimerizm

Eren Şahin yazdı.

Fairchild Ailesi

1976yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde doğan Lydia Fairchild üçüncü çocuğuna hamileyken eşi Jamie Townsend’den boşanmak ve çocukları için maddi destek almak istedi. 2002 yılında mahkeme anne, baba ve çocuklardan kan alınıp rutin annelik ve babalık DNA testi yaptırmalarını istedi.

Fairchild Ailesi

DNA testi sonuçları iki çocuğun da babasının kesinlikle Jamie Townsend olduğunu söylerken annelerinin asla Lydia olamayacağını ifade etmiştir. Bu durum çok garipti, testleri yenilemelerine rağmen sonuçlar değişmedi. Fairchild başkalarının çocukları üzerinden maddi kâr sağlamakla suçlandı. ​Hamileliğinin son zamanlarında iki çocuğu da elinden alındı.​ Yeni doğacak çocuk için özel kişiler görevlendirilmişti ve kan örneklerinde bir karışma olmaması için gözlem yapılmıştı.

Test sonuçları geldiğinde, bizzat kendisinin doğurduğu çocuğun annesi olmadığı belirtilmişti. Yine de bu üstün gözlemlere karşın Fairchild’ın önceki suçlarına, yasal olmayan yollardan rahim kiralama suçu da eklendi. Savcılık, Fairchild ve Townsend ailesinin üç çocuğunu da sosyal hizmetler kurumuna verdi. Bu karmaşa yaşanırken Fairchild’ın annesinden de kan örneği alındı ve anlamlı bir sonuç görüldü. Bu sonuca göre Fairchild’ın annesi, çocukların anneannesi olabilecek düzeyde DNA benzerliği taşıyordu. Her ne kadar uğraşıldıysa da Sosyal Hizmetler bu durumu Fairchild’ın bilinmeyen bir kardeşinin olduğu ve çocukların onun olabileceği ihtimalini ortaya atarak daha da karmaşık hale getirdi.

Alan Tindell, Fairchild’ın avukatı, bu durumu bir genetik uzmanı arkadaşıyla tartıştı ve New England Journal of Medicine adlı bilimsel dergide 1998’de yayımlanan bir makale konuyu aydınlatmada büyük katkı sağladı. Bu makalede, bir insanda birden fazla DNA profili görülmesinden bahsediliyordu. Karen Keegan adında 52 yaşındaki bir kadının böbrek nakli olması gerekiyordu ve yapılan genetik testlerde çocuklarıyla hiçbir bağlantısı olmadığı çıkmıştı. Karen’ın vakasında da aynı Fairchild’da olduğu gibi devamlı testler yapıldı ve testlerin sonucunun neden böyle olduğu bir türlü anlaşılamadı. Daha sonra vücudunun farklı dokularından alınan örnekler karşılaştırıldığında Karen’ın iki farklı DNA profiline sahip olduğu görüldü. Lydia’nın yeryüzünde yaklaşık 50 kişide görülen bu duruma sahip olduğu iddia edildi ve mahkeme bu gerekçeyi kabul etti. Lydia’nın neredeyse tüm dokularından DNA örneği alındı. Cilt, saç ve kan gibi dokular çocukların Lydia’nın olmadığını gösterirken, rahim içinden alınan örnek tamamen farklı bir şey söylüyordu. Üç yılın sonunda mahkeme bunu kabul etti.

Peki Lydia Fairchild’ın başına neden böyle bir olay gelmişti?

“Kimerizm” olarak adlandırılan bu durum çok nadir görülen bir durumdu. Tüm dünyada yaklaşık 50 kişide kaydedilmişti. Aslında o kadar nadirdi ki tüm tarihte kaydedilen vaka sayısı buydu. Mahkeme Fairchild’tan özür diledi ve en sonunda vakayı kapattı fakat yaşadığı onca kötü şeyden sonra Fairchild ve Townsend ilişkilerine bir şans daha vermek istediler.

Öncelikle “Kimerizm” kelimesinden biraz bahsedelim. Kimerizm, Chimera/Chimaira dan gelmiştir ve Yunan mitolojisine göre Likya’da yaşayan ağzından alevler saçan bir yaratıktır. Bu yaratık genel itibariyle aslana benzer fakat ensesinden bir keçi kafası çıkar ve kuyruğu bir yılandır. Yani aynı bedende birden fazla türden canlıyı barındıran mozaik bir yaratıktır. Mitolojiye göre Kimera, dev Tayfun’un ve Ekidna’nın çocuğudur. Ekidna da yarısı yılan olan canavar bir kadındır. Bu ikilinin diğer çocukları da Hidra ve Kerberus’tur. Hidra günümüzde bir canlıya adını vermiştir. Ailenin tipik özelliği çok başlılık Hidra ve Kerberus’ta da görülür. Kimerizmde ise benzer şekilde vücutta farklı DNA’ya sahip hücreler, dokular bulunur.

Kimerizm Nedir?

Kimerizm, temel olarak bir canlıda birden fazla gametten köken almış hücrelerin bulunması durumudur. (1) Yani ayrı spermlerin ayrı yumurtaları döllemesiyle oluşan gametler zamanla tek bir organizmayı oluşturabilir. Bu durumda vücudun bazı dokularında bir çeşit DNA bulunurken diğer dokularda farklı çeşit DNA gözlenir. Tıpkı mitolojideki Kimera gibi aynı bedende sanki farklı canlılar bulunuyormuş gibi bir izlenim bırakır. Genetik testlerde, DNA analizlerinde vücudun farklı dokularından alınan örnekler uyuşmayarak alınan örneklerin farklı kişilerden alındığını iddia eder. Fairchild vakasında olduğu gibi kandan alınan örneklerle rahim içinden alınan örnekler tutmayabilir. Yine de bu sonuç alınan örneklerin her zaman farklı kişilerden alındığı anlamına gelmez. Kimeralar genellikle rastlantı sonucu keşfedilmiştir. Doğal olarak akıllara ilk gelen neden Kimerizm olamaz çünkü dünyada hastalığın tarihine baktığımızda toplamda çok az kişide görülmüştür. İlk insan kimera 1953’te raporlanmıştır. (2) Fakat son yıllarda kimerizmin düşünüldüğü kadar nadir olmadığı anlaşıldı.

Kimerizm yalnızca insanlarda görülmez. Bitkilerde ve diğer hayvanlarda da görülür. İnsan kimeralar 2 sınıfa ayrılabilir. İlk sınıfdoğal olarak oluşanlardır. İkincisi ise insan yapımıdır. İkinci sınıf daha çok organ nakli geçirmiş insanlarda ve in vitro fertilizasyon (IVF) sonrası oluşmuş iyatrojenik kimeralarda görülür. (3) Doğal kimeralarda kan kimerizmi, füzyon kimerizmi, mikrokimerizm (maternal-fetal geçiş gösteren) gibi çeşitleri görülebilir. İnsan kimeraların yaklaşık %56’sında 46,XX/46,XY karyotipi görülür ve bu bireyler ya gerçek hermafrodit olurlar ya da muğlak cinsel organlara sahiptirler. (2) Kan kimeraları da tek plasentayı paylaşan çift yumurta ikizlerinde kan transfüzyonu sonucu oluşur. Kemik iliği nakillerinde de kimerizm oluşumu gözlenebilir. Kimerizm testlerle tayin edilebilir ve kimerizmin tayini laboratuvarlarda karşılaşılan anlamsız sonuçların açıklanmasında, kök hücre tedavilerinde hastanın durumunun izlenmesinde önem teşkil eder. (1)

Aynı organizmada birden fazla DNA profilinin, birden fazla çeşitte genomun bulunduğu diğer durumlar da vardır. Örneğin mozaisizmde de benzer durum gözlenir. Fakat mozaik birey ile kimerik bireyi birbirinden ayıran unsurlar vardır. Mozaik birey tek bir zigottan oluşur ve zigotun mitoz bölünmelerinde en az bir kere mutasyon görülmesi gerekir. Mozaisim de kimerizm gibi doğum öncesi testlerde sorunlar çıkarır. Amniyotik sıvıda yalancı, plasentada ise gerçek mozaisizm görülür. (4) Mozaisizmin oluştuğu evreye göre klinik bulgular değişkenlik gösterir. Bazı vakalarda fetüste farklı genotip gözlenmezken plasentada mozaisizm görülebilir. Mozaisizmi 3’e ayırabiliriz. Bunlar: gerçek mozaisizm, fetüs ile sınırlı mozaisizm ve plasenta ile sınırlı mozaisizmdir. Kimerik bireyleri ve mozaik bireyleri ayırt edebilmek önemlidir. Klinik açıdan da farklılık gösteren bu iki durum oluşan hastalıkların tedavisinde izlenecek yolun belirlenmesinde fayda sağlar.

Kimerizm uyumlu bulgular hematopoietik kök hücre transplantasyonunda görülür. Transplantasyon sonrasında alıcıda donörün lenf ve kan hücrelerinin bulunması alıcının vücudunda iki farklı DNA’nın bulunması anlamına gelir. Kimerizm analizi PCR (Polymerase Chain Reaction) yöntemiyle “Short Tandem Repeats” (DNA’daki kısa rastgele tekrarlayan diziler) gibi polimorfik dizi belirteçlerinin tayini yardımıyla yapılabilir. (5) Bahsedildiği üzere kök hücre tedavilerinde sıklıkla kullanılan bu yöntem tedavi edici ve başarılı bir yöntemdir. (6) Allojenik, yani başka birinden kök hücre alınıp hastaya verilmesi, kök hücre naklinde 4 tip kimerizm görülür:

Tam Kimerizm: %100 donör hücresi görülmesi

Miks Kimerizm: Lenfositlerde konak hücrelerin saptanması

Split Kimerizm: Myeloid hücrelerin %100 konak, T hücrelerinin %100 donör olması

Mikrokimerizm: Az sayıda donör hücresinin bulunması

Kimerizmin bir diğer çeşiti ise tetragametik kimerizmdir. Konjenital (doğuştan) olarak gözlenir. Daha önce de bahsedildiği gibi, iki ayrı yumurtanın iki ayrı sperm tarafından döllenmesiyle iki gamet oluşur. Oluşan çift yumurta ikizleri ilerleyen süreçte birleşerek tek bir birey oluşturabilir. (7) Oluşan birey iki gametin de özelliğini taşır. Hermafroditlik, heterokromi, ciltte farklı renkte bölgeler görülmesi gibi bulgular klinik açıdan belirgindir.

Mikrokimerizm diğer türlere göre vücutta daha az oranda yabancı DNA bulunmasıdır. Mikrokimerizm doğal yollardan oluştuğunda fetal-maternal geçişle oluşur, yani fetüsün anne karnındayken annesinden aldığı hücrelerden kaynaklanır. Bu geçiş tek taraflı olmayabilir. Anneden bebeğe veya bebekten anneye geçiş gözlenebilir. Sağlıklı bireylerde bu hücrelerin oranı yaş ilerledikçe azalır. Ayrıca mikrokimerizmin daha yoğun görüldüğü, hücrelerin oranının daha fazla olduğu bireylerde otoimmün hastalıklarının görüldüğü tespit edilmiştir. Bunlar: (SLE) Sistemik Lupus Eritematozus, tiroit hastalıkları, Sjögren Sendromu… Anneye geçen fetal mikrokimerik öncül olgunlaşmamış T hücreleri üreyebilir ve aktif hale geçebilirler. Bu hücrelerin aktifleşmesi parakrin ve otokrin salgıların oluşmasına neden olur. Sitokinler ve kemokinler salgılanır ve bu salgılar tipik olarak otoimmün hastalıklarda görülür. (12) Meme kanseri ile de ilişkisi olduğu tespit edilmiştir. (8)

2012 yılında Fred Hutchinson Kanser Araştırma Merkezi’nde yapılan bir araştırmada mikrokimerik kadınların beyinlerinde Y kromozomu içeren hücreler tespit etmiştir. (9) Doğum yaptıktan sonra kadınların %50-75’i fetal bağışıklık hücreleri barındırır. Bununla beraber anneden fetüse geçişli mikrokimerizmde de yenidoğanlar annenin bağışıklık hücrelerini barındırır. (10) Mikrokimerizm yalnızca hastalıklara neden olmaz. Yapılan çalışmalarda iyileşen sezaryen yaralarında tespit edilmişlerdir ve kollajen I, III ve TGF- β3 salgılarlar. (11) Bunun sonucunda da mikrokimerizme neden olan hücrelerin yara dokusunun sinyalleri nedeniyle o bölgeye gidip yara iyileşmesine katkı sağladıklarını çıkarıyoruz.

Her ne kadar nadir görülse de bu durumla karşılaşmak imkânsız değildir. Son yıllarda yapay olarak üretilen kimerik canlılar ve hastalıkların tedavilerinde kullanılan yöntemler bu durumun görülme olasılığını artırmakla kalmamış, insanların da daha yakından görmesini sağlamıştır. Hiç şüphesiz kimerizmin ne olduğunu bilmek hekimlerde olması beklenen bir özelliktir. Hekimlerin dışında laboratuvar teknisyenleri, mahkemedeki en yetkili kişiden avukatlara kadar herkesin bilmesi gerekir. Fairchild vakasında eninde sonunda olaylar çözüldüyse de uzun bir süre anne ve çocuklarının ilişkisini koparmak, her iki tarafın da psikolojik anlamda zor zamanlar yaşamasına neden olmuştur. Bu yüzden adeta ağzından alevler saçan bu yaratığın ne olduğunu bilmek ve kontrol altına almak her yönden faydalı olacaktır. Doğada bu gibi fenomenlerin görülmesi bize olayların çeşitliliğini her şeyin mümkün olabileceğini gösteriyor adeta.

Hayat her zaman devam etmenin bir yolunu bulur…

Kaynakça

Dalva, K. (2021). Kimerizm ve Kimerizm Tayin Yöntemleri. Turkiye Klinikleri J Hem Onc-Special Topics, 2(1), 9-12.

Wenk R. E. (2018). A review of the biology and classification of human chimeras. Transfusion, 58(8), 2054–2067. https://doi.org/10.1111/trf.14791

Madan K. (2020). Natural human chimeras: A review. European journal of medical genetics, 63(9), 103971. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2020.103971

Yüksel, A., (1998). Amniyotik Sıvıda “Yalancı”, Plasentada “Gerçek” Mozaisizm . 3. Ulusal Prenatal Tanı ve Tıbbi Genetik Kongresi (pp.1). Muğla, Turkey

Dündar Yenilmez, E., & Tuli, A. (2014). Chimerism Analysis in Bone Marrow Transplantation. Archives Medical Review Journal, 23(1), 26-31. doi: https://doi.org/10.17827/aktd.81885

Sargın, D. (2012). Graft Fonksiyonu ve Kimerizm. In 7. Ulusal Kemik İliği Transplantasyonu ve Kök Hücre Tedavileri Kongresi (pp. 7-12). Antalya. Retrieved from http://www.thd.org.tr/thdData/Books/232/graft-fonksiyonu-ve-kimerizm-deniz-sargin.pdf

Schoenle, E., Schmid, W., Schinzel, A., Mahler, M., Ritter, M., & Schenker, T. et al. (1983). 46,XX/46,XY chimerism in a phenotypically normal man. Human Genetics, 64(1), 86-89. doi: 10.1007/bf00289485

Bianchi, D., Zickwolf, G., Weil, G., Sylvester, S., & DeMaria, M. (1996). Male fetal progenitor cells persist in maternal blood for as long as 27 years postpartum. Proceedings Of The National Academy Of Sciences, 93(2), 705-708. doi: 10.1073/pnas.93.2.705

Chan WFN, Gurnot C, Montine TJ, Sonnen JA, Guthrie KA, et al. (2012) Male Microchimerism in the Human Female Brain. PLoS ONE 7(9): e45592. doi:10.1371/journal.pone.0045592

Loubière LS, Lambert NC, Flinn LJ, Erickson TD, Yan Z, Guthrie KA, Vickers KT, Nelson JL (November 2006). "Maternal microchimerism in healthy adults in lymphocytes, monocyte/macrophages and NK cells". Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology. 86 (11): 1185–92. doi:10.1038/labinvest.3700471. PMID 16969370.

Mahmood, Uzma; O’Donoghue, Keelin (April 2014). "Microchimeric fetal cells play a role in maternal wound healing after pregnancy". Chimerism. 5 (2): 40–52. doi:10.4161/chim.28746. PMC 4199806. PMID 24717775.

12-Miech R. P. (2010). The role of fetal microchimerism in autoimmune disease. International journal of clinical and experimental medicine, 3(2), 164–168.